За основу Милле взял сюжет из «Декамерона» Боккаччо в переложении поэта Джона Китса. Изабелла была из богатой семьи флорентийских купцов, но влюбилась в бедняка Лоренцо. Братья девушки, узнав об этом, убили молодого человека. Изабелла, найдя тело возлюбленного, отсекла ему голову и похоронила в горшке с базиликом, который поливала своими слезами. Однако братья прознали об этом и выкрали горшок, сбежав с ним из Флоренции.
На картине мы видим и Изабеллу, и рядом с ней Лоренцо, и родственников девушки. Горшок с травами на заднем фоне отсылает к финалу истории любви. Есть и другие символы грядущей трагедии: один из братьев старается ударить собаку Изабеллы (собака — знак преданности, верности), в то время как возлюбленные делят апельсин, символизирующий кровь, которую Лоренцо вскоре прольет.
Несмотря на драматичный сюжет, картина написана в ярких тонах, и только знаток символики разгадает предвестие убийства. Это был один из поводов для сильной критики полотна.
«Изабелла» стала одним из первых полотен, написанных Милле в братстве прерафаэлитов. Идея объединения заключалась в том, что нужно исправить современную им английскую живопись, очистить ее и вернуть к уровню художников, работавших до Рафаэля.
